Três anos depois dos acontecimentos de UNCHARTED 3: Drake's Betrayal, Nathan Drake deixou a procura de tesouros para trás. No entanto, o destino logo bate à sua porta quando o seu Sam reaparece a pedir ajuda para salvar a sua vida, além de oferecer-lhe para participar numa aventura a que Drake não consegue resistir. Os dois partiram para caçar o tesouro perdido do Capitão Henry Avery e em busca da Libertalia, o refúgio pirata utópico que fica nas profundezas das florestas de Madagáscar.